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胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，来自消化道肌层的Cajal细胞。有超过85%的GIST患者存在受体酪氨酸激酶KIT基因突变，5%~10%的患者存在血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）基因突变，另有一小部分患者存在野生型突变。以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是目前治疗GIST的主要药物，其临床应用大大提高了GIST患者的生存率。

张波教授

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伊马替尼后时代继发耐药现状

伊马替尼在治疗过程中引起的继发性耐药是GIST治疗过程中面临的重大挑战。伊马替尼继发性耐药的主要机制是KIT/PDGFRα基因的二次突变，最常见的突变位点以外显子（Exon）13、14和17居多，分别占38.3%、13.4%和54.5%。

不仅如此，与临床进展相关的耐药通常含有多种继发性突变，继发性突变与突变位点相对单一的原发性突变不同，通常呈现为多克隆性和多样性。

注:(1)所有检测样本每个患者继发突变数量；(2)包括外显子9(n=6)，外显子13(n=1)和外显子17(n=1).

图片来源：Heinrich,AbstractASCO

继发性突变还会随着治疗的推进发生相应的变化。下图是例GIST患者基线血液循环肿瘤脱氧核糖核酸（DNA）的检测图，每一列代表1例患者，例患者中的69例出现了＞2处的KIT突变。在2线到≥4线治疗的患者中发现了外显子13、14、17和18的KIT继发性突变。

图片来源：SusanGeorge,ASCO,abstract#

如何有效针对多克隆，多位点的继发性突变成为了治疗晚期耐药性GIST的关键。

年美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的GIST治疗指南中列出了一线、二线、三线治疗药物，伊马替尼，舒尼替尼和瑞戈非尼，上述三代TKI类药物对酪氨酸激酶不同结构域突变敏感度各有差异，例如舒尼替尼对酪氨酸激酶的门控位点突变（外显子13VA，外显子14TI）有效，但是对活化环位点突变无效。舒尼替尼在年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于GIST二线治疗，其临床试验结果显示，患者的中位进展时间（27.3周）明显优于安慰剂组（6.4周）。瑞戈非尼是一种新型的口服多靶点TKI药物，年2月，瑞戈非尼获批用于进展期GIST。GRID研究提示，对于伊马替尼和舒尼替尼治疗后疾病进展的转移性或不可切除GIST，瑞戈非尼较安慰剂可显著改善无进展生存期（PFS），为这一难治性患者群带来获益。

除此之外，NCCN指南还指出，在使用伊马替尼，舒尼替尼，瑞戈非尼后，GIST患者出现疾病进展时可选择四线药物瑞派替尼（Ripretinib)。

图片来源：Corlessetal,NRC,

首个靶向开关口袋的TKI瑞派替尼

瑞派替尼是作用机制完全不同的新型TKI药物。传统TKI药物竞争性结合酪氨酸激酶的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，从而抑制酪氨酸激酶活性。瑞派替尼则与受体酪氨酸激酶（RTK）的开关口袋结合，从而抑制开关口袋及活化环，将激酶稳定在失活状态，且这种抑制作用不受环境中ATP浓度的影响。

图片来源：NemunaitisJetal.FutureOncology,,16(1):-.

瑞派替尼治疗进展期GIST的INVICTUS研究是一项双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。研究双盲阶段，既往至少接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的晚期GIST患者以2:1的比例随机接受瑞派替尼mg每日1次或安慰剂治疗。经盲法独立审查中心确定患者疾病进展后，进入开放研究阶段，安慰剂组患者在疾病进展后可以交叉至瑞派替尼mg每日1次组进行治疗。研究的主要终点为根据MRECIST1.1标准评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、生活质量（QOL）和安全性等。

如下表中所示，参与此项研究的患者基本覆盖了真实世界的患者类型，纳入患者中至少有26%以上存在耐药突变，13%的患者未做基因检测。

参与研究的患者基线数据

图片数据来源：BlayJB,etal.LancetOncol,

研究结果显示，治疗组较安慰剂组显著改善PFS，中位PFS分别为6.3个月和1个月。

图片及数据来源于：BlayJB,etal.LancetOncol,

治疗组较安慰剂组显著改善OS，中位OS分别为15.1个月和6.6个月。

图片及数据来源于：BlayJB,etal.LancetOncol,

不仅如此，瑞派替尼组患者耐受性良好，在试验过程中患者多出现的是1级和2级不良反应事件，例如脱发、肌痛、恶性、疲劳、掌趾红感觉障碍综合征、便秘、食欲下降、体重下降、血胆红素升高、关节痛、肌肉痉挛等。与已上市的TKI相比，瑞派替尼的不良反应风险均较低，很少有患者需要降低药物剂量或中断治疗。

图片数据来源于：BlayJB,etal.LancetOncol,

与此同时，瑞派替尼组患者在治疗期间的生活质量和身心健康得到明显改善。瑞派替尼组患者报道的EQ-5D-5L视觉模拟评分表现为增加，而安慰剂组表现为下降（P=0.）。EORTCQLQC30评分显示，瑞派替尼组表现为躯体功能和角色功能的改善，而安慰剂组表现为恶化（P=0.；P=0.）。患者接受瑞派替尼治疗对比安慰剂治疗，表现为总体健康状况和总体生活质量的改善，差异具有临床意义，也有显著统计学意义（P=0.；P=0.）。

强劲循证数据进入国内外指南

INVICTUS研究证实，瑞派替尼用于晚期GIST的四线或以上治疗较安慰剂显著改善PFS，使患者疾病进展或死亡风险下降85%，获益在各亚组中一致。此外，瑞派替尼组较安慰剂组延长患者中位OS，使患者死亡风险下降64%。而瑞派替尼的安全性、耐受性良好，能显著改善患者生活质量。

目前瑞派替尼已获FDA批准用于晚期GIST的四线治疗适应症，并被最新的版NCCN指南与中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐用于GIST四线标准治疗。相信瑞派替尼未来的临床应用将为GIST患者带去更多临床获益。

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